Lancet を読む(FGF21/GLP-1 dual agonist)
A novel GLP-1 and FGF21 dual agonist has therapeutic potential for diabetes and non-alcoholic steatohepatitisQi Pan et.al. VOLUME 63, 103202, JANUARY 01, 2021背景
線維芽細胞増殖因子21(FGF21)は、2型糖尿病(T2D)、肥満、非アルコール性脂肪肝炎などの代謝性疾患の治療標的として有望視されている。しかし、天然FGF21分子はin vitroでは不安定であり、in vivoでは半減期が短いため、臨床応用には限界があります。そこで我々は、FGF21 の治療効果を向上させるために、高受容体結合性FGF21 アナログをスクリーニングし、FGF21-Fc-GLP-1 デュアルターゲットコンストラクトを作成し、その活性を多くの実験で検討した。
方法
ファージディスプレイを用いたハイスループットなスクリーニングにより、FGF21 のβ-Klotho 結合特性を改善する変異を同定した。また、FGF21変異体にIgG4 Fcを融合させ、生体内での半減期を延長させた。さらに、GLP-1-Fc-FGF21 デュアルアゴニストを生成することで、FGF21とインクレチングルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)との相乗効果の可能性を探っています。
調査結果
2 種類の Fc-FGF21 バリアントは、in vitro においてβ-Klotho 結合親和性が向上し、in vivo においてもグルコース低下作用が改善されました。デュアルアゴニスト
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