Lancet を読む（FGF21/GLP-1 dual agonist）

A novel GLP-1 and FGF21 dual agonist has therapeutic potential for diabetes and non-alcoholic steatohepatitis

Qi Pan et.al. 

VOLUME 63, 103202, JANUARY 01, 2021

背景

線維芽細胞増殖因子21（FGF21）は、2型糖尿病（T2D）、肥満、非アルコール性脂肪肝炎などの代謝性疾患の治療標的として有望視されている。しかし、天然FGF21分子はin vitroでは不安定であり、in vivoでは半減期が短いため、臨床応用には限界があります。そこで我々は、FGF21 の治療効果を向上させるために、高受容体結合性FGF21 アナログをスクリーニングし、FGF21-Fc-GLP-1 デュアルターゲットコンストラクトを作成し、その活性を多くの実験で検討した。

方法

ファージディスプレイを用いたハイスループットなスクリーニングにより、FGF21 のβ-Klotho 結合特性を改善する変異を同定した。また、FGF21変異体にIgG4 Fcを融合させ、生体内での半減期を延長させた。さらに、GLP-1-Fc-FGF21 デュアルアゴニストを生成することで、FGF21とインクレチングルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）との相乗効果の可能性を探っています。

調査結果

2 種類の Fc-FGF21 バリアントは、in vitro においてβ-Klotho 結合親和性が向上し、in vivo においてもグルコース低下作用が改善されました。デュアルアゴニストの一つであるGLP-1-FGF21 D1は、糖尿病マウスモデルにおいて強力かつ持続的な血糖降下作用を示しました。また、GLP-1-Fc-FGF21 D1は、GLP-1またはFGF21単独よりも優れた体重減少効果を示しました。さらに、GLP-1-FC-FGF21 D1は、高脂肪食モデルにおいて、肝機能、血清および肝脂質プロファイルを改善し、NAFLD活性スコアを低下させることで、FGF21またはGLP-1アナログ単独よりも優れた抗NASH効果を示しました。

結果の解釈

この新規GLP-1/FGF21デュアルアゴニストは、T2D、肥満症、NASHの治療薬として臨床開発の価値があります。

FGF21のアナログ単体でも効果は強いにもかかわらず、GLP-1とのデュアルアゴニストにすることでより強力な薬効が期待できると思います。

摂食抑制作用が強いと胃排出遅延や催吐作用などが気になりますが、それを上回るベネフィットがあるという判断なのか。

NASHモデルとしてob/ob＋HFDというモデルを用いていますが、炎症性変化の程度なども含めて、どの程度外挿性があるモデルなのでしょうか？