【文献紹介#36】ヘモフィルス-インフルエンザb型菌に対するワクチン接種後のC2欠損者の血清殺菌活性の増加

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こんにちはJunonです。
本日公開された研究論文(英語)の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル:Increased serum bactericidal activity of autologous serum in C2 deficiency after vaccination against Haemophilus influenzae type b, and further support for an MBL-dependent C2 bypass mechanism
著者: Göran Jönsson, Christina Hansson, Lisa Mellhammar, Birgitta Gullstrand, 他
雑誌:Vaccine.
論文公開日:2021年2月22日

どんな内容の論文か?

C2および古典的な補体経路の構成要素の欠乏は、Haemophilus (H.) influenzae(ヘモフィルス-インフルエンザb型菌)のような感染症のリスクの増加と関連している。H. influenzaeに対する防御は、血清殺菌活性(SBA)およびオプソニン化を媒介する特異的抗体および補体に依存している。C2欠損症(C2D)では、正常な古典的補体経路とレクチン補体経路の機能が欠如しているため、SBAは代替経路に依存するか、C2バイパス機構に依存しなければならない。ここでは、C2欠損者におけるワクチン接種前後のH. influenzae b型(Hib)に対するSBAを調査した。
C2欠損者と対照者の両方のSBAは、ワクチン接種後に有意に効率的であった。ワクチン接種後、2つのC2欠損者血清および1つの対照血清を除くすべての血清が十分なSBAを示した(<50%生存菌)。ワクチン接種前のC2欠損血清のSBAは、血清中のMBL濃度と負の相関を示した。ワクチン接種後、C2欠損血清のSBAはIgG Hib抗体の血清濃度と負の相関を示した。
結論として、C2D患者ではワクチン接種後に自己血清中のHibに対するSBAが増加する。ワクチン接種を受けていないC2欠損者では、SBAはMBL濃度と相関しており、C2DにおけるMBL依存性C2バイパス機構の作動をさらに支持するものであった。

背景と結論

第二補体成分(C2;C2D)のホモ接合性欠損症は白人の約2万分の1に存在し、これは一般的な可変免疫不全症の有病率とほぼ同じである。大部分の症例では、C2DはC2遺伝子の28塩基対欠失によって引き起こされ、C2D type Iと呼ばれている。C2遺伝子は6番染色体上のHLA遺伝子座に位置しているため、C2DⅠ型は特定のHLAハプロタイプ(HLA-B18、S042、DR2)と関連している。自己免疫疾患や心血管疾患の発症リスクの増加とは別に、C2Dは主に細菌による侵襲性細菌感染症への感受性の増加と関連している。以前に、C2D患者における肺炎球菌、髄膜炎球菌、およびHaemophilus influenzae type b(Hib)に対するワクチン接種の反応を研究したことがある。C2Dではワクチン接種後のHib特異的抗体レベルは健常対照者よりも低かったものの、莢膜抗体レベルはワクチン接種後に増加することが明らかになった。しかし、髄膜炎球菌およびHibに対する防御に対するワクチン接種の機能的影響は実験的には検討されていない。Hibに対する防御は、血清殺菌活性(SBA)とオプソニン化を媒介する特異的な抗体と補体に依存している。C2Dでは、補体活性化の古典的経路およびレクチン経路が機能していないため、SBAは代替経路またはC2バイパス機構のいずれかによって媒介されなければならない。1989年にはすでに、C1、C4および抗体を含むC2バイパス機構がC2D患者の血清中に存在することが報告されている。その後、マンノース結合レクチン(MBL)に依存した代替経路の活性化もC2Dで報告されており、サルモネラ・トムソン由来の莢膜O抗原へのC3沈着をサポートすることが示されている。このタイプのC2バイパスは、MBL-associated serine protease (MASP)-2に依存しなかったが、より最近ではMASP-1およびMASP-2依存性のC3活性化が記載され、代替経路補体因子を必要とせずにC2およびC4をバイパスすることが示された。

本研究の主な目的は、1)SBAが代替経路および/またはC2バイパス機構に依存していること、および2)C2Dの人はワクチン接種後、対照者よりも低い抗体レベルを獲得することを考慮して、C2Dの人がヒブに対するワクチン接種後に自己血清中のSBAが増加するかどうかを調べることであった。また、SBAをHib特異的抗体レベルおよび補体系のパラメータと関連させて解析し、C2DにおけるHib防御における抗体および補体の異なる活性化機構の役割を明らかにした。

結果として以下の点が明らかとなった。
•Hibワクチン接種はC2欠損者の血清殺菌活性(SBA)を増加させる。
•SBAはワクチン未接種C2欠損者のマンノース結合レクチンと相関している。
•SBAはワクチン接種時に獲得されたHib特異的抗体と相関している。

本研究では、自己血清を唯一の補体源とするHibに対するSBAが、C2D患者の補体欠損にもかかわらず、ワクチン接種後に増加することを示した。また、ワクチン接種後に十分なSBA(生存菌数50%未満)を達成した被験者の割合は、C2D患者と対照者の間で差が無かった。このように、C2DではSBAの障害は予想されていたよりも少ないと考えられる。

SBAにおける補体の役割やHib特異的多糖類抗体との相互作用を明らかにすることを目的として、血清中のAP機能(コントロールではCP機能も)、C1q、MBL、第B因子を解析した。C1qは、C1依存性C2バイパス機構を考慮して選択した。この目的のために、C1q特異的抗体を用いてC1qをブロックすることによるSBAへの影響も調べた。AP機能、B因子およびMBLは、抗体依存性AP活性化の可能性のため、およびC3活性化のために機能的APを必要とするMBL依存性C2バイパスメカニズムが以前に報告されているため、関心があった。

ワクチンを接種していないC2D患者の血清では、SBAはMBL濃度と逆の相関を示した(MBL濃度が高いほど生存菌が少ない)。この知見は、これまでに報告されているMBL依存性のC2バイパス機構がC2Dにおいて機能的に影響を与えていることを示している。MBL はH. influenzae に結合するが、H. influenzaeのMBL結合能は株によって異なる。ワクチン接種後のサンプルでは、SBAとMBL濃度の間に相関は見られなかったが、これは、高濃度の特異的抗体が利用可能な場合、このバイパス機構が冗長になることを示唆している。興味深いことに、Hib特異的抗カプラーIgG抗体濃度が1 µg/ml以上のC2D血清では、ワクチン接種前にHib特異的抗カプラーIgG抗体濃度が1 µg/ml以上であった場合、効率的なHib SBAが得られたのは4/10例のみであったが、ワクチン接種後に抗体濃度が1 µg/ml以上であった場合は15/17例で効率的なSBAが得られた。C2DではMBL濃度もAP機能もワクチン接種前と接種後で差がなかったため、このように異なる結果は、抗体活性の違いが影響している可能性を示唆している。

ワクチン接種後、Hib特異的IgG濃度が5 µg/ml以上のすべてのC2D血清(n = 13)では、効率的なSBAが得られたが、抗体濃度が1 µg/ml以上の場合には、対応する割合は88%(17血清中15)であった。このことから、ワクチン接種後のIgG抗-Hib莢膜抗体濃度が 1 µg/ml 以上であれば、C2D では血清保護が得られる可能性が高く、それ以上の濃度が推奨されることが示唆される。

C2D患者では、ワクチン接種後のSBAはHib特異的抗体の血清濃度と逆相関していた。AP活性との相関は認められなかったが、B因子濃度との間には統計的に有意な相関は認められなかった。AP機能は健康な人の第B因子濃度と相関することが以前に示されており、C2Dの人と対照者の両方において、AP機能も第B因子濃度と相関していた。C2D患者の第B因子濃度が低いことは、第B因子濃度をSBAに関連させている可能性がある。SBA実験は、40%の血清濃度で行われ、APが作動することができるように十分に高い。C1q 血清濃度は SBA と相関せず、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体で C1q をブロッキングしても C2D 血清では一貫した効果は無かった。2つのC2D血清は、EGTA含有バッファーで分析するとSBAの強い増加を示した。これら2つの血清では、Ca2+依存性であることが示されているMBL依存性のC2バイパス機構が働いていない可能性がある。むしろ、この結果は、MBLがCa2+をキレートすることでブロックされると、AP活性化Hib特異的抗体がより効率的に利用されることを示唆しているのかもしれない。これらの人はいずれもMBL欠損症ではなかった。他の病原体に対する特異的な抗体が、C2DではHibワクチン接種によって誘導された抗体と類似の方法で機能し、APを介した血清依存性の殺傷をサポートしているのではないかと推測するのが妥当であろう。このことは、C2Dでは年齢の上昇に伴い感染リスクが低下していることと一致していると考えられる。

最後に

ワクチン接種後の血清の殺菌能力の向上を示すことで、C2Dにおけるワクチン接種の価値をさらに支持するものである。また、MBL依存性のC2バイパス機構がC2D血清中の殺菌活性に影響を与えるという間接的な証拠も得られた。この知見は、MBL欠損症を併発するC2D患者は浸潤性感染症のリスクが最も高いということを裏付けるものである。

おしまいです。
次の記事までお待ちください。

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