【文献紹介#3７】COVID-19患者における神経症状と合併症（レビュー）

こんにちはJunonです。

今月公開されたレビュー論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：A systematic review of neurological symptoms and complications of COVID-19

著者：Xiangliang Chen, Sarah Laurent, Oezguer A Onur, 他

雑誌：J Neurol.

論文公開日：2021年

どんな内容の論文か？

COVID-19患者における神経症状と合併症の頻度をシステマティックレビューで検討した。COVID-19の神経学的症状の解析には、合計2441件の論文がスクリーニングされ、そのうち92件のフルテキストが含まれていた。頭痛、めまい、味覚・嗅覚異常、意識障害が最も頻繁に記載された神経学的症状であった。これまでのところ、脳血管イベント、発作、髄膜脳炎、免疫介在性神経疾患の報告は、小規模なコホート研究または単発症例のみであった。COVID-19に関連して報告されている最も頻度の高い神経学的症状は、SARS-CoV-2の感染に対して非特異的である。SARS-CoV-2は神経系に直接アクセスする可能性があるが、これまでのところ、SARS-CoV-2が脳脊髄液中で検出されたのは2例のみである。SARS-CoV-2の神経原性の臨床的関連性を明らかにし、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの一般的な神経疾患へのSARS-CoV-2感染の影響を明らかにするためには、標準化された国際的な登録が必要である。

背景と結論

COVID-19患者では、意識障害、脳卒中、発作などの神経学的症状が報告されており、COVID-19の重症度が高いほど発症率が高い。しかし、これらの症状は必ずしも末梢（PNS）または中枢神経系（CNS）への直接感染を必要とするものではなく、神経系外のウイルス感染に反応して重篤な全身反応が二次的に起こる可能性もある。過去数ヶ月の間に、COVID-19に関連した髄膜炎、脳炎、骨髄炎、または末梢神経の病変の報告が発表され、SARS-CoV-2が神経系に直接感染する可能性があることを示唆している。しかし、一般的な全身性ウイルス感染時に生じる神経症状と、SARS-CoV-2特異的な神経学的合併症とを区別した系統的レビューはない。

SARS-CoV-2スパイク（S）タンパク質は、宿主細胞のアンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）受容体に結合する。膜貫通プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）によるSタンパク質の処理およびプライミングは、ウイルスと宿主細胞膜の融合およびSARS-CoV-2の侵入に不可欠であることが示されている。ACE-2受容体の発現は、大脳皮質、線条体、後視床下部、黒質、脳幹を含むいくつかの脳構造の神経細胞やグリア細胞で確認されている。ウイルスの脳への侵入経路として、転写経路、軸索輸送・シナプス間移動、血行・リンパ経路などのいくつかのメカニズムが議論されている。転写経路を介した中枢神経系への侵入は、嗅上皮への感染と十字板を介したクモ膜下腔への連続的な伝達を記述している。対照的に、軸索輸送とシナプス伝達は、様々な（末梢）神経末端への感染と、嗅球、三叉神経、あるいは呼吸器や消化管の迷走神経などのニューロンに沿った伝播を含むと考えられる。第三の経路として、血流またはリンパ系を介したSARS-CoV-2による中枢神経系への侵入が考えられる。脳内皮を介した移行は、脳微小血管内皮細胞（BMEC）への直接感染とCNS実質へのウイルスの放出、またはエンドサイトーシスによって、ウイルスに感染した白血球やBMEC上のタイトジャンクションの破壊を介して達成される。これらの経路はすべて、神経系または中枢神経系への直接感染によって神経障害を引き起こす可能性がある。

注目すべきことに、すべての神経学的症状または合併症が、神経系の細胞への直接感染を必要とするわけではない。間接的な神経毒性は、免疫介在性の病因、凝固機能障害、高血圧や糖尿病などの心血管疾患、グルコースおよび脂質代謝の変化などの二次的な結果となることがある。低酸素脳症のような肺-脳クロストークの障害、あるいは消化管SARS-CoV-2感染時の腸内マイクロバイオームの障害による腸-脳軸のアンバランスの結果として引き起こされる。

このシステマティックレビューでは、COVID-19患者における神経学的症状および合併症に関する利用可能なデータを要約し、所見を頻発する症状とまれな神経学的合併症に分類している。

COVID-19の頻発する神経学的症状

頭痛、めまい、味覚・嗅覚機能障害、または意識障害は、COVID-19患者において最も頻繁に報告された神経学的症状であった。

頭痛・めまい

頭痛は51件の研究で評価され、16,446人のCOVID-19患者が参加した。これらの研究のうち、頭痛が報告されたのは20.1％で、その範囲は2.0～66.1％であった。

めまいは、COVID-19患者2236例を含む13件の研究で調査された。COVID-19患者の約7.0％（2.5～21.4％）がめまいを訴えたと報告されていた。

嗅覚および味覚障害

嗅覚障害（n=6、906名）および味覚障害（n=6、846名）については、これまでに様々な報告がなされており、その頻度には大きなばらつきがある。ある研究では、嗅覚障害は5.1％、味覚障害は5.6％であったが、軽度から中等度のSARS-CoV-2感染患者417人を対象とした大規模な研究では、嗅覚障害は85.6％、味覚障害は88.8％であったと報告されている。ほとんどの症例で、嗅覚機能障害は全身症状や耳、鼻、喉の症状の後（65.4％）または同時に（22.8％）現れていた。研究全体では、嗅覚機能障害は59.2％の患者で、味覚機能障害は50.8％の患者で報告された。いずれも軽度または中等度（それぞれ65.0％、66.0％）のCOVID-19患者では、重症または重症コースと比較して、より頻繁に報告された。

意識障害

全体として、2890人の患者を含む9件の研究で、COVID-19患者の5.1％で意識障害（「混乱」または「動揺」とも呼ばれる）が報告されたが、患者の1.4から69.0％までの範囲であった。予想通り、意識障害は、軽度または中等度のCOVID-19患者と比較して重症または重篤患者、および生存者と比較して非生存者でより頻繁に認められた。

まれな神経学的症状

重度の神経学的症状の報告はほとんど発表されていない。

急性脳血管合併症

COVID-19患者における急性脳血管イベントは、2つのコホート研究で報告されている。Maoらは、2.8％（入院患者214人中6人）が急性脳血管イベントを発症し、そのうち大多数（6人中5人）が重症または重症の経過をたどったと報告している。Liらは、COVID-19患者221例を含むレトロスペクティブ観察解析において、COVID-19患者の中から急性虚血性脳卒中11例、脳静脈洞血栓症1例、脳出血1例を検出した。急性脳血管イベントを発症した患者は、有意に高齢（71.6±15.7歳 vs. 52.1±15.3歳）であり、重度のCOVID-19を呈する可能性が高く（84.6％ vs. 39. 9％）、また、COVID-19を呈する可能性が高かった。

発作

全身性発作はCOVID-19患者の2例の報告で報告されている。しかし、これらの患者のうち1例ではCSFおよび脳MRIの解析が行われておらず、診断精度に不安が残っている。COVID-19患者304人を対象とした大規模なレトロスペクティブ研究では、急性症候性発作もてんかんも観察されなかった。

髄膜炎・脳炎 

COVID-19に関連した髄膜炎/脳炎の単発症例報告が7例発表されている。これらの患者のうち2例では、CSFがSARS-CoV-2陽性であった：ウイルス性脳炎の1例が中国から報告されたが、臨床的な詳細は最小限にとどまっている。もう1例は日本から来た患者で、意識変化、全身性発作、CSF中のSARS-CoV-2 PCR陽性、および病理学的脳MRIを呈した。結核性髄膜炎を呈したCOVID-19の症例も中国から報告されており、CSFは結核菌陽性、SARS-CoV-2陰性で、病理学的な脳CTが認められた。

ギラン・バレー症候群（GBS）、ミラー・フィッシャー症候群、多発性頭蓋炎

Zhaoらは、入院中にCOVID-19の症状を発症したGBS患者を報告している。Gutiérrez-Ortizは、ミラー・フィッシャー症候群（GD1b-IgGに対する抗体陽性）の1例と頭蓋骨多発性神経炎の1例を報告した。両症例ともCSF中のSARS-CoV-2 PCRは陰性であった。

眼球運動神経麻痺

COVID-19の患者で眼球運動神経麻痺の1例が報告されている。脳MRIは決定的なものではなく、CSF中にSARS-CoV-2は検出されなかった。

上に要約したように、頭痛、めまい、および意識障害は、COVID-19の患者で頻繁に観察される神経学的症状である。このような症状は、SARS-CoV-2感染に特異的なものではなく、他のウイルス感染でも見られる。これらの症状は、必ずしも基礎となる神経学的構造物の感染を仮定しているわけではないが、神経原性の間接的機序、例えば、呼吸窮迫、低酸素症の結果として、または敗血症の間の低血圧、脱水、および発熱に起因する神経原性の間接的機序を介しても起こり得る。神経原性の間接的機序は、軽度または中等度の頻度の高い非特異的症状としての頭痛やめまい、重度または重症のCOVID-19患者における意識障害と同様に説明するのに十分であろう

興味深いことに、COVID-19患者では、高い頻度で嗅覚および味覚機能障害が認められている。ウイルス感染症における嗅覚機能の低下は、耳鼻咽喉科ではよく知られている。ライノウイルス、パラインフルエンザ、エプスタインバーウイルス、および他のいくつかのCoVのようなウイルスは、鼻粘膜内の炎症反応を介して嗅覚機能障害を引き起こし、鼻漏の発生を引き起こす可能性がある。しかし、Lechienらによって発表されたデータは、COVID-19感染に関連した嗅覚機能障害は、鼻漏が発生しなくても現れる可能性があることを示唆している。したがって、COVID-19感染者における嗅覚および味覚機能障害が頻繁に観察される背景には、鼻の炎症および関連する閉塞が唯一の病因ではない可能性がある。実際、転写経路は、SARS-CoV-2の脳への可能性のある経路の一つとして示唆されており、その直接感染も示唆されている。

しかし、SARS-CoV-2による脳への直接感染に関するデータは非常に限られている。MoriguchiらとPoyiadjiらは、CSF中にSARS-CoV-2 RNAが検出された最も説得力のある脳炎の症例を報告しており、神経栄養症の強い証拠となっている。しかし、脳炎および関連疾患に関する報告のほとんどでは，CSF中にSARS-CoV-2 RNAが検出されておらず、また、CSF分析や脳MRIスキャンなどの関連する検査も行われていなかった。

脳炎ではなく、脳症は、死亡したCOVID-19患者に見られる低酸素性脳症のような、神経原性の間接的な機序によって起こる可能性がある。これらの場合、ARDSは頭蓋内高血圧と相乗的に作用し、アミロイドベータ蓄積とサイトカイン介在性海馬損傷の両方に対して脳を脆弱にする可能性がある。高炎症性全身反応は、神経学的症状およびまれではあるが重篤な神経学的合併症をさらに助長する可能性がある。2例の剖検例において、正常範囲を超えるTリンパ球の局所的な実質細胞浸潤が検出された。この活性化された全身免疫応答は、疾患の重症度に影響を及ぼす可能性のあるウイルスおよび宿主因子に依存して、最終的に致死的な脳症または長期的な後遺症を伴う慢性的なCNS脱髄につながる可能性がある。以前にCNS神経炎症で報告されたIFN-γおよびGM-CSFを産生するTヘルパー1細胞は、集中治療室のCOVID-19患者でも発見されている。さらに、重症化したCOVID-19患者はサイトカインストーム症候群に罹患している可能性があることを示唆する証拠が蓄積されており、これは急性壊死性脳症に関連したCOVID-19の症例の根底にある仮説的メカニズムとして示唆されている。

末梢神経免疫介在性合併症に関しては、Gutiérrez-Ortizらは、SARS-CoV-2に感染した患者でミラー・フィッシャー症候群と多発性頭蓋炎を発症した2例を報告している。Miller Fisher症候群は、ギラン・バレ症候群の一種であり、ウイルス性上気道感染または消化管感染後、数日から数週間で発現する自己免疫疾患である。これらの報告は、COVID-19の神経学的合併症が、超感染性自己免疫介在性合併症として起こりうることを示唆しているかもしれない。

急性脳血管イベントは、重症または重篤のCOVID-19病期の患者でほとんど観察されている。しかしながら、このような関連性は限られた症例数に基づいており、重症または複雑な病期を有する患者は糖尿病や高血圧などの併存疾患に罹患している可能性が高いため、断定的ではない。これらの因子は脳血管疾患の独立した危険因子であり、強い関連性の偏りを示唆している。さらに、脳の恒常性に影響を与えると考えられているブドウ糖の不均衡は、SARS-CoV-2に感染した糖尿病患者で報告されている。SARS-CoV-2に感染すると脂質異常症がさらに促進され、軽症から重症へと病状が進行する可能性がある。重症または致死的なCOVID-19症例では、Dダイマー値の上昇、プロトロンビン時間の延長、血小板数の減少を含む凝固障害が最近のメタアナリシスで強調されている。興味深いことに、血清Dダイマーの上昇に反映される線溶亢進は、入院時にCOVID-19の非生存者の97％に認められ、非生存者の71.4％が播種性血管内凝固の基準を満たしていた。このような理由から、重症患者もまた、脳血管疾患に罹患しやすいのかもしれない。逆に、脳血管疾患の既往がある患者では、SARS-CoV-2感染後の臨床転帰が悪化する可能性が高いが、これはおそらく、線溶の主要プレーヤーであるプラスミンがSARS-CoV-2の病原性と病原性を高めることに寄与しているためであろう。

スライド

最後に

本レビューでは、SARS-CoV-2感染症とCOVID-19感染症の神経学的特徴を明らかにすることを目指して行われ、頻繁に報告されている神経学的症状は、頭痛、めまい、味覚・嗅覚障害、意識障害などであることがわかった。しかし、これらの症状はSARS-CoV-2感染には特異的ではないだろう。今回のパンデミックでは多発性硬化症、パーキンソン病、認知症などの慢性的な神経障害を持つ集団に大きな不安をもたらしていた。しかし、慢性神経疾患を有しながらも、心疾患、血管疾患、肺疾患、代謝疾患を有していない患者群が、SARS-CoV-2感染後に予後が悪くなるリスクが高いことは、これまでのところ明らかにされていない。さらに、多発性硬化症や脳腫瘍などで特定の免疫調節療法や免疫抑制療法を受けた人は、より重篤なCOVID-19病変を経験するのではないかと推測されているが、この仮定を支持する証拠は無い。

おしまいです。

次の記事までお待ちください。