【文献紹介#38】尿酸による膵β細胞機能障害

こんにちはJunonです。

今月公開された論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Uric acid-induced pancreatic β-cell dysfunction

著者：Asghar Ghasemi

雑誌：BMC Endocr Disord.

論文公開日：2021年 2月16日

どんな内容の論文か？

高尿酸血症は、インスリン抵抗性、膵β細胞機能障害、その結果として2型糖尿病の発症と関連している。尿酸（UA）高値と糖尿病発症との直接的な関係についてはまだ議論の余地があるが、血清中のUA高値の結果として膵β細胞障害を強く示唆するエビデンスがいくつかある。ここでは、UAによるβ細胞障害のメカニズムについて議論する。UAがグルコース刺激インスリン分泌を減少させ、β細胞死を引き起こすことを示している。これらのメカニズムは、UA誘導酸化ストレスおよびβ細胞内の炎症である。UAはまた、誘導性一酸化窒素(NO)合成酵素(iNOS)遺伝子の発現を刺激し、NO誘導性β細胞機能不全を引き起こす。このように、高尿酸血症は潜在的に糖尿病につながるβ細胞機能障害を引き起こす可能性がある。高尿酸血症患者においては、UA低下薬が糖尿病予防に有効であるとの仮説が立てられている。

背景と結論

糖尿病の世界的な有病率は約8～9％であり、その発生率は人口1000人当たり2.9～23.5人である。痛風の世界的な有病率は、主に末梢関節に尿酸一ナトリウム結晶が沈着すると定義され、0.1～10％であり、その発生率は1000人年あたり0.3～6人である。糖尿病の有病率と罹患率はともに痛風患者で高い。

尿酸（UA）は、外因性および内因性プリン（アデニンおよびグアニン）代謝の最終産物である。内因性UA産生の主な部位は肝臓と腸であり、その量は約300～400mg/日である。食事による寄与は約300mg/日で、男性では1200mg、女性では600mgである。UAの恒常性は、生産と異化のバランスに依存するが、UAの20-40%は消化管で、60-80%は腎臓で排泄される。腸で分泌されたUAは腸内細菌によってさらに代謝される（腸内尿分解）。UAは腎臓でろ過されるが、ろ過された負荷（血漿中UA濃度×糸球体ろ過率）のうち90%が再吸収されるため、UAの分画排泄は約10%(7-12%)である。UAの生理機能には、抗酸化作用、神経疾患、自己免疫疾患、内皮機能の維持などがあるが、これらに限定されるものではない。

高血清UAレベルは、2型糖尿病（T2DM）の危険因子である。コホート研究のメタアナリシスによると、UAの血清レベルが1mg/dL（59.48μmol/L）増加するごとに、約6-17％のT2DM発症リスクを増加させる。高UA濃度はインスリン抵抗性とβ細胞機能障害の両方と関連しており、これはT2DMの病態生理の中核をなす2つの欠陥である。血清UA濃度が正常な健常者では、血清UA濃度とインスリン抵抗性の指標である定常血漿グルコース（SSPG）濃度との間に正の相関があることが報告されている。また、UAの腎クリアランスはインスリン抵抗性と逆相関している。UAのホメオスタシスの変化と糖尿病との間の直接的な関係はまだ議論の余地がある。

膵β細胞による尿酸の取り込み

尿酸トランスポーターには、(i)尿酸トランスポーター1/溶質キャリアファミリー22、メンバー12（URAT1/SLC22A12）、(ii)ATP結合カセットサブファミリーG、メンバー2/乳癌抵抗性タンパク質（ABCG2/BCRP）、および(iii)グルコーストランスポーター9（GLUT9/SLC2A9）が含まれる。内分泌膵臓でのURAT1の発現については議論の余地があり、ラット膵島での低発現や膵β細胞株（INS-1細胞やRIN-m5F細胞）での無発現などが報告されている。一方、マウスインスリノーマMIN6細胞、マウス膵島、ヒト膵島では、GLUT9の両バリアント（GLUT9a、GLUT9b）が発現している。さらに、膵β細胞におけるGLUT9の発現は特異的である。ヒトGLUT9は尿酸トランスポーターであるが、このキャリアは膵β細胞の機能にも関与しており、そのノックダウンは、MIN6細胞およびINS細胞におけるグルコース刺激インスリン分泌（GSIS）の低下とよく相関する細胞ATPレベルの低下をもたらした。

尿酸とβ細胞機能障害

1948 年、Griffiths は、メチオニンとシスチンが欠乏した食事を 6-7 週間ウサギに与えたところ、血中グルタチオン濃度が約 40-53 %減少したことを報告した。これらのウサギにUA（1g/kg）を腹腔内注射すると血中グルコース濃度が高血糖レベルまで上昇し、UAが糖尿病発症作用を示すことが示唆されている。また、ラットのウリカーゼ（尿酸酸化酵素）を阻害すると、UAの給餌により血清グルコースが増加し、血清インスリンが減少し、インスリン：グルコース比が低下することが示されている。ウリカーゼをノックアウトしたマウスは耐糖能が低下し、糖尿病を発症しやすくなる。また、高尿酸血症の被験者では、β細胞はインスリン感受性の変動を補うことができない。

尿酸のグルコース刺激インスリン分泌抑制効果

UAは、単離された膵臓ラット膵島、膵臓マウス膵島、およびMin6細胞およびINS-1細胞を含む膵臓β細胞株において、GSISを阻害する。阻害は、UAの用量、曝露時間、および異なる細胞株や動物の違いによって、30～80%の間で変化する。高濃度のUAは、Min6細胞では約30-42％、マウス単離島では44％、ラット単離島では80％のGSISを減少させる。高尿酸血症におけるGSISの減少は、MafAがβ細胞におけるインスリン分泌の重要な調節因子であることから、MafAタンパク質の発現低下によるものと考えられる。

尿酸とβ細胞死

GSISの減少に加えて、高尿酸血症誘発性β細胞機能障害、耐糖能異常の発現、およびT2DMには他の機序が関与している。これらには、誘導性一酸化窒素（NO）合成酵素（iNOS）由来のNO産生の増加、炎症の増加、酸化ストレスの増加、アポトーシスおよびβ細胞死の増加が含まれる。これらの基礎となるメカニズムは、UAによって活性化される2つの主要な経路に分類することができる。(1)核内因子κB(NF-κB)-iNOS-NOシグナル伝達経路、および(2)活性酸素種(ROS)-AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)-細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)シグナル伝達経路である。

尿酸と一酸化窒素

健康な男性では血清 UA ピーク（5:08）と血清 NO 直下（5:32）のタイミングが一致することが示されており、それらの濃度は生理学的に関連していることが示唆されている。さらに、雄性ラットでは、血清 UA レベルは血清 NO 代謝物と逆相関しており、高尿酸血症では血清 NO 代謝物レベルが約 40-50%減少する。

糖尿病の尿酸降下剤

UAを糖尿病の予防・管理の対象と考えるのはまだ時期尚早であり、臨床試験での評価が必要である。しかし、いくつかのエビデンスは、糖尿病におけるこれらの薬剤の潜在的な良好な結果を示している。腎臓でのUA再吸収を阻害するZurapamicは、URAT1の発現と酸化ストレスを減少させることで、INS-1細胞とラット膵島をUA誘発性の損傷から保護する。アロプリノールは、UA産生を減少させるキサンチンオキシダーゼの競合阻害剤であり、おそらく細胞内UAレベルの減少を介して、スチレプトゾトシンの細胞毒性効果から新生児ラットの単離膵島を保護している。尿毒症薬であるベンズブロマロンは、脂肪酸結合タンパク質4を阻害し、2型糖尿病患者であるdb/dbマウスの耐糖能を改善する。アロプリノールは高血圧性2型糖尿病患者の内皮機能を改善する。レトロスペクティブなコホートでは、ベンツブロマロンによる治療を受けている痛風患者では、非使用者と比較して新規発症糖尿病の発生率が低いことが示されている。

最後に

高尿酸血症は潜在的にβ細胞機能障害を引き起こし、糖尿病のような代謝性障害への被験者の素因となる可能性がある。もしこれが真実であれば、UA低下薬は、少なくとも高尿酸血症と糖尿病の両方のリスクがある被験者において、糖尿病の予防/管理に有用であるかもしれない。

おしまいです。

次の記事までお待ちください。