【文献紹介#16】がん治療薬としてのTGF-β阻害剤の進展

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Recent progress in TGF-β inhibitors for cancer therapy

著者：Cheng-Yi Huang, Chih-Ling Chung, Tsung-Hui Hu, Jih-Jung Chen, Pei-Feng Liu, Chun-Lin Chen

雑誌：Biomed Pharmacother.

論文公開日：2021年2月1日

どんな内容の論文か？

「トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）は、悪性腫瘍の増殖と転移などに関与するサイトカインである。TGF-βを標的とする阻害剤は、がん治療として検討されており、現在、そのいくつかは臨床試験中である。本レビューでは、TGF-βのシグナル伝達経路、発がんや線維化疾患における役割を示し、抗体や低分子化合物のTGF-β阻害剤の進歩についてまとめた。」

背景と結論

TGF-βは、胚発生、増殖、分化、アポトーシス、免疫応答を含む多様な生理学的プロセスに関与します。二量体TGF-βは、II型受容体（TβRII）のセリン/スレオニンキナーゼに結合し、その後、細胞膜中でI型受容体（TβRI）をリクルートすることでその機能を発揮します。TβRIIに結合した後、TβRIはその後TβRIIによってリン酸化され、SMAD2/3タンパク質のリン酸化を介してシグナルを伝播します。リン酸化により、SMAD2/3はSMAD4タンパク質とヘテロメリック複合体を形成し、核内に移動します。転写因子と結合することで、SMAD複合体は標的遺伝子の発現を制御します。SMAD依存性の経路に加えて、TGF-βは、Erk、JNK、p38 MAPKキナーゼ経路などのSMAD非依存性のシグナル伝達をも開始します。TGF-βシグナル伝達の異常は、腫瘍の進展や線維化など多くの病理学的プロセスに関与しています。興味深いことに、TGF-βシグナルは腫瘍化の過程で二重の役割を果たしており、腫瘍抑制作用と癌化作用の両方を持っています。

正常上皮細胞や発がん初期においては、TGF-βはCDK阻害剤p15INK4Bやp21CIP1の発現誘導を介して増殖抑制を誘導し、細胞周期の進行を抑制します。悪性腫瘍の後期には、腫瘍細胞はTGF-βの成長抑制経路を減衰させる遺伝的の変化を受けており、TGF-βの過剰発現は悪性腫瘍の進行と転移を促進することが知られています。また、TGF-βは、腫瘍発生の後期にある腫瘍微小環境において、細胞増殖を促進し、血管新生を誘導し、免疫応答を抑制します。TGF-βは免疫抑制性サイトカインとして、T細胞、NK細胞、マクロファージなどの免疫細胞の発育、増殖、活性化を抑制します。さらに、TGF-βはNK細胞やマクロファージの活性化を調節するエフェクターT細胞を抑制する制御性T細胞の増殖を誘導します。これらの結果、TGF-βは自然免疫系と獲得免疫系の両方を抑制し、免疫寛容性の高い微小環境を作り出し、腫瘍の発生に有利であります。TGF-βは細胞の移動能力を高め、隣接する組織への侵入を促進します。これは、上皮から間葉系への移行（EMT）と呼ばれるプロセスを引き起こします。またTGF-β誘導性EMTは、腫瘍発生の影響とは別に、肺や肝臓など多くの臓器で組織線維化に関与しています。組織線維化は、持続的な炎症後の過剰なECMの沈着の結果であり、最終的には臓器不全を引き起こします。ECMの過剰産生と組織剛性の増加は、線維化の間の病理学的過程で示されており、細胞の増殖、生存、および遊走を促進することと関連しています。

抗TGF-β抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、TβRIキナーゼの低分子阻害剤（SMI）など、いくつかのTGF-βに対する治療戦略アプローチは、前臨床試験で大きな期待が寄せられています。TGF-βシグナルを標的とした低分子阻害剤（SMI）、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、臨床試験の例をスライドに示します。

スライド

最後に

TGF-βは体内でのがんの増殖促進に重要な役割を果たし、転移促進にも直接的な役割を果たすことから、TGF-βの腫瘍促進作用を標的とすることはがん患者の治療を改善するための新たな治療アプローチの道を開く可能性を秘めていると考えています。またTGF-βシグナル伝達の複数の下流を標的とした併用療法は、相加的な抗腫瘍効果をもたらし、副作用を最小限に抑えることができるかもしれないので、さらに期待しています。

おしまいです。

次の記事までお待ちください。