【文献紹介#17】SARS-CoV-2阻害剤としてスクリーニングされた物質

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Identification of existing pharmaceuticals and herbal medicines as inhibitors of SARS-CoV-2 infection

著者：Jia-Tsrong Jan, Ting-Jen Rachel Cheng, Yu-Pu Juang, Hsiu-Hua Ma, 他

雑誌：Proc Natl Acad Sci U S A.

論文公開日：2021年2月2日

どんな内容の論文か？

「COVID-19は、現在有効な治療法がありません。今回の研究ではヒトおよび動物で使用される3,000 以上の薬剤をスクリーニングし、効果のあるものを同定しました。その結果、メフロキン，ネルフィナビル，および甘草（Ganoderma lucidum (RF3)，Perilla frutescens，Mentha haplocalyx）の抽出物がSARS-CoV-2感染症に有効であることが確認されました。」

背景と結論

SARS-CoV-2の感染は、気道上皮細胞上のヒトアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体と3量体ウイルススパイク（S）タンパク質の相互作用から始まり、ウイルスの侵入とTMPRSS2のプライミングにより、Sタンパク質が切断され、ウイルス融合が開始されます。侵入後、ウイルスゲノムＲＮＡは、ポリプロテイン1a（ＰＰ１ａ）およびポリプロテイン１ａｂ（ＰＰ１ａｂ）に翻訳され、これらは、その後、パパイン様（ＰＬ）プロテアーゼおよび３Ｃ様（３ＣＬ）プロテアーゼによって切断され、複製転写複合体として16個の非構造タンパク質（Ｎｓｐ１-１６）を形成します。4つの構造タンパク質（スパイク、エンベロープ、膜、ヌクレオカプシド）は3′末端にコードされ、ウイルスの成熟と感染において重要な役割を果たしています。PP1abのN末端からC末端へのウイルスRNAの複製は、RNA依存性RNAポリメラーゼ（Rdrp、Nsp12）などの複製転写複合体タンパク質によって達成されます。ウイルスタンパク質はさらに小胞体（ER）-ゴルジ中間コンパートメントで翻訳後修飾（グリコシル化など）を受け、その後、エキソサイトーシスのために細胞膜に運ばれます。

現在までに、COVID-19の治療はほとんどが支持療法に基づいていますが、ウイルスの複製や炎症を標的とした薬剤がいくつか報告されています。RNAウイルスは DNAウイルスよりも突然変異率が高いことはよく知られています。最近、タンパク質相互作用マップにより、332個のヒトタンパク質が27個のSARS-CoV-2タンパク質と相互作用していることが明らかになりました。しかし、最近報告されたプロテオミクス解析はSタンパク質にのみ焦点を当てたものであり、糖鎖修飾の詳細な機能は不明なままでありました。しかし、Sタンパク質はウイルス表面での発現や宿主細胞の侵入に関与していることから、中和抗体やワクチン開発の有望なターゲットとなっています。 

本研究では、ヒトおよび動物疾患の治療薬として承認されている2,855種類の医薬品、190種類のサプリメントおよび漢方薬のライブラリーをスクリーニングし、Vero E6細胞へのSARS-CoV-2感染の阻害剤を同定しました。 

ヒトまたは動物への使用が承認されている2,855化合物のライブラリーから15の化学物質が、このVero E6細胞ベースの試験で抗SARS-CoV-2活性を有することが確認されました。これらの化合物は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビル、ボセプレビル）、グアニンアナログ（チオグアニン）、SARS-CoV-2機能阻害剤（セファランチン）の5つのグループに分類されました。エメチン、イベルメクチン、モキシデクチン、メフロキン）、イオンチャネルモジュレーター（イバカフトール、アゼルニジピン、ペンフルリドール、ドロネダロン）、イオノフォア性抗生物質（サリノマイシン、モネンシン、マデュラマイシン）などがあります。さらに、漢方薬やサプリメントのいくつかの抽出物は、Vero E6細胞ベースのアッセイにおいて有望な抗SARS-CoV-2効果を示し、特に重要なのは、キク科、セイヨウキク科、メンテ科、ラミア科の種およびRF3画分でありました。抗SARS-CoV-2活性を有するこれらの生薬は、ウイルスの阻害剤としての新しい化学物質の発見のための興味深い情報源となる可能性があります。 

スライド

最後に

これらの薬剤の安全性や薬理学的特性は広範囲に研究されているため、本研究で同定された活性化合物の前臨床および臨床評価は迅速に行われ、さらなる開発のための時間とコストを効率的に削減することができると期待されます。しかしながら、細胞ベースのアッセイから同定された有望な候補の更なる評価のためには、正確な動物モデルがないため、本研究で報告された阻害剤は、動物モデルが利用できるようになったときに、更なる評価を行う必要があるかもしれない。

おしまいです。

次の記事までお待ちください。