【文献紹介#15】NSCLC細胞とHUVECとの相互作用を介したHYOU1の発現が、スフェロイド腫瘍におけるがんの進行と化学抵抗性を制御する

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids

著者：Minji Lee, Yeonhwa Song, Inhee Choi, Su-Yeon Lee, Sanghwa Kim, Se-Hyuk Kim, Jiho Kim, Haeng Ran Seo

雑誌：Mol Cells . 

論文公開日：2021年1月31日

どんな内容の論文か？

「肺がんは、全てのがんの中でも罹患率と死亡率が両方とも上位に位置しています。肺がん細胞と腫瘍微小環境（TME）との間のクロストークは、肺がんの病態において重要なものであり、抗がん剤治療のターゲットとなっています。これまでに、肺がん細胞と内皮細胞（EC）の間のクロストークが、多細胞性腫瘍スフェロイド（MCTS）において化学抵抗性を誘導することが明らかにされてきました。本研究では、肺がんスフェロイドにおける化学抵抗性の発現には、肺がん細胞と内皮細胞とのクロストークに応答して分泌される因子が重要な役割を果たしていることを明らかになりました。その結果、肺がんスフェロイドにおけるHYOU1の発現は、ECと肺がん細胞間のクロストークに応答して分泌される因子によって増加することを明らかにしました。肺がん細胞とECの間の直接的な相互作用もまた、MCTSにおけるHYOU1の発現の上昇を引き起こしました。HYOU1 の発現を阻害すると、肺癌細胞の幹細胞化や悪性化が抑制されるだけでなく、肺癌細胞のアポトーシスや化学感受性が促進されることが示唆されました。また、HYOU1発現の阻害は、肺癌細胞におけるインターフェロンシグナル伝達成分の発現を有意に増加させました。さらに、PI3K/AKT/mTOR経路の活性化は、HYOU1誘発性の肺癌細胞の攻撃性に関与していました。以上の結果から、本研究で得られた結果は、TME内の ECと肺がん細胞のクロストークに応答して誘導されるHYOU1が、がん細胞と闘うための潜在的な治療標的であることを明らかになりました。」

背景と結論

肺がんは最も一般的ながんの一つであり、世界的にはがんによる死亡原因の第一位となっています。肺癌細胞は、しばしば上皮成長因子受容体（EGFR）の異常に高い発現またはEGFR遺伝子の変異を示すため、EGFR阻害剤は、現在、進行肺癌の第一選択肢の治療として使用されています。しかしながら、EFFR阻害剤による治療は、そのような治療に対する耐性をもたらす突然変異（例えば、Ｔ７９０Ｍ）の発現をもたらし得るので、これらの薬剤は、肺癌における治療効果が限られています。がん遺伝子B-Rafもまた、肺癌に対して可能性のある治療標的として浮上していますが、これらの標的に基づく薬剤はあまり一般的ではなく、その副作用のさらなる研究がまだ必要とされている状況です。したがって、標的薬の開発は、肺癌患者の予後を有意に改善するには至っていません。

最近の研究では、肺腫瘍の不均一性が化学抵抗性による治療失敗の主な原因であることが示されています。肺癌において、腫瘍は、異常な血管新生、デスモプラシア、アシドーシス、および低酸素の領域によって証明されるように、血管系、浸潤免疫細胞、間質線維芽細胞、シグナル分子、および腫瘍を取り囲む細胞外マトリックスを含む腫瘍微小環境（ＴＭＥ）と同時に発生します。ＴＭＥ内では、内皮細胞（ＥＣ）は、腫瘍細胞の血管新生、増殖、および浸潤と関連していることから、癌の進行における重要なプレーヤーとして注目されており、これらはすべて、ＥＣが媒介する様々な血管新生因子受容体の発現および細胞外マトリックスのリモデリングと関連しています。先行研究では、肺がん細胞とECの直接的な相互作用が、肺がん細胞における内皮-間葉系転移（EMT）を促進することで、化学抵抗性および放射線抵抗性を誘導することを解明しました。

本研究では肺癌細胞とECとの間のクロストークに応答して化学抵抗性を誘導する因子を明らかにするために、多細胞腫瘍スフェロイド（MCTS）を使用し、ECと肺がん細胞間のクロストークに応答して分泌される因子として、HYOU1を同定しました。HYOU1は、ヒートショックタンパク質70ファミリーの一員であり、低酸素/虚血において重要な役割を果たしています。ＨＹＯＵ１は、血管新生中の血管内皮成長因子Ａの処理および成熟に極めて重要であります。腫瘍細胞からの細胞外HYOU1は、TMEにおいて免疫調節因子として作用します。そして、HYOU1の発現は、乳癌、鼻咽頭癌、腎癌および甲状腺癌を含む特定の癌患者における予後不良と相関しています。さらに、HYOU1の上昇は、様々な腫瘍における化学抵抗性と関連しています。しかし、肺がんにおける HYOU1 の機能については、まだほとんど知られていません。本研究では、HYOU1 の上昇が MCTS の進行および化学抵抗性に及ぼす影響を調べました。

ECは、TMEの構成要素として最も頻繁に研究されています。がん細胞はECのEMTの活性化を刺激し、形質転換されたECは、多様なサイトカイン、成長因子、およびER膜タンパク質複合体のタンパク質を分泌することにより、がんの進行をサポートします。分泌されたタンパク質は、多細胞生物の異なる細胞間のコミュニケーションを促進し、幅広い生理機能を制御するため、セクレトーム（細胞、組織、または生物のすべての分泌タンパク質）の解析は、がんバイオマーカーの発見にとって重要であります。HYOU1は肺がん治療のための魅力的なターゲットであると考えています。IFN-α，βは、様々な腫瘍においてアポトーシス細胞死を誘導し、また、ヒトにおいても抗腫瘍免疫応答を誘発することにおいて、肺癌細胞において、アポトーシス細胞死を誘導することが知られています。肺癌細胞では、HYOU1の阻害により、細胞死時にIFN-αおよびIFN-βの発現が増加しました。PI3K/AKT/mTORシグナル伝達の阻害は、肺癌細胞におけるHYOU1発現を阻害しました。以上より、PI3K/AKT/mTORシグナルの活性化を介したHYOU1の誘導が肺癌の腫瘍悪性化を促進することを示しました。HYOU1はまた、上皮性卵巣癌においてPI3K/AKT経路を調節することによって細胞増殖および転移を促進します。いくつかのmTORを標的とした薬剤が肺癌の治療のために臨床開発中です。

スライド

最後に

HYOU1の発現低下は、肺癌細胞におけるIFN-αおよびIFN-βの発現を増加させ、CSCC を抑制することで、腫瘍の増殖、化学抵抗性、および遊走を抑制することが示されました。HYOU1の発現は、PI3K/AKT/mTOR経路の活性化によって調節されます。したがって、HYOU1の発現を選択的に阻害することで、肺癌における化学抵抗性や腫瘍化を克服するための有望な治療標的となる可能性がありますので、今後の応用に期待したいと思います。

おしまいです。

次回の記事までお待ちください。