【文献紹介#22】加齢による免疫系の脆弱性

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Aging-induced fragility of the immune system

著者：Eric Jones, Jiming Sheng, Jean Carlson, Shenshen Wangb⁎

雑誌：J Theor Biol.

論文公開日：2021年2月7日

どんな内容の論文か？

脊椎動物において獲得免疫系と自然免疫系は、有害な病原体から生物を守るために密接に連携して働いています。加齢に伴い、どちらかの免疫系の機能が低下したり、機能不全に陥ったりすることで、病気や死に至る可能性があります。本研究では、自然免疫応答と獲得免疫応答の連成の数学的枠組み、すなわち統合免疫系統（IIB）モデルを開発しました。このモデルでは、両系統の免疫成分のダイナミクスを記述し、病原体特異的な免疫メモリーのコード化を用いて、健康状態、敗血症死、慢性炎症の3つの状態を表現しました。これは臨床的に観察されている免疫の結果と類似していることが示されました。このモデルでは病原体との遭遇が繰り返されることで、免疫システムが健康状態から慢性炎症状態へと不可逆的に切り替わる脆弱性を引き起こす可能性があることを発見しました。この移行は、病原体が存在しなくても慢性的な低悪性度の炎症を経験する高齢者に見られる「炎症」の発症と一致しています。IIBモデルでは、慢性炎症の発症は病原体との遭遇歴に強く依存しており、同じ感染症が異なる順番で発生すると発症のタイミングが大きく異なることが予測されています。最後に、自然免疫系と獲得免疫系との結合は、病原体の迅速なクリアランスと免疫産生の遅発との間のトレードオフを生み出していることが分かりました。

背景と結論

細菌性肺炎、インフルエンザ、結核、帯状疱疹、そして最近ではCOVID-19のような多様な感染症は、高齢者の間で罹患率および死亡率を増加させています。特に、高齢者の間での疾患の有病率は、加齢に伴う生理学的変化の仕組みをよりよく理解する必要性があります。高齢者の免疫機能の低下は容易に観察されていますが、機械論的には曖昧であることから、その原因を特定することが急務で求められています。

脊椎動物の免疫系は、自然免疫応答と獲得免疫応答の協調によって病原体を標的とし排除します。自然免疫応答は病原体の脅威に対して迅速かつ非特異的に反応し、獲得免疫応答はよりゆっくりと作用し、同種のTリンパ球とBリンパ球のクローン拡大を通して病原体特異的な応答を促します。この責任の分担をうまく調整するために、自然免疫系と獲得免疫系の間には広範な双方向の相互作用が存在します。例えば、自然免疫系統の樹状細胞は、獲得免疫系統への抗原の提示を媒介します。逆に、獲得免疫系統のＴ細胞は、炎症性サイトカインの産生を減少させ、自然免疫応答によって引き起こされる組織損傷を制限します。

免疫産生は、自然免疫系統と獲得免疫系統の両方で発現します。獲得免疫では、加齢は部分的に胸腺の侵襲によって駆動され、新しいナイーブT細胞の出力を減少させます。さらに、持続的な病原体曝露は、それらの病原体に特異的な記憶Ｔ細胞のオリゴクローナルな拡大を導きます。これらの生理学的メカニズムは、頻繁に遭遇する病原体に特異的なメモリー細胞が優勢になる免疫細胞の「不均衡な」レパートリーにつながり、これが新規病原体に対応する獲得免疫系の能力を制限します。

自然免疫系では、加齢は、「炎症」と呼ばれる病原体刺激がない場合でも、慢性的な低悪性度炎症反応の発現と関連しています。高齢者はしばしば慢性的な炎症を経験し、高いレベルのプロ炎症性サイトカインを保有しており、これらは死亡率の高い予測因子であることが判明しています。炎症の発症の根底にあるメカニズム、特に獲得免疫系における老化との関連性については、さらなる研究が必要です。

獲得免疫応答の以前の数学的モデルでは、StrombergとCarlsonは、病原体の反復暴露が、まれな病原体に対して脆弱な免疫レパートリーの不均衡をもたらし、まれな病原体が一般的な病原体よりも有意に多く増殖するという意味で、まれな病原体に対して脆弱な免疫レパートリーをもたらす可能性があることを発見しました。同じ頃、Reynoldsらは、病原体遭遇直後の自然免疫応答のモデルを開発しました。本論文では、これらの初期モデルに基づいて、統合免疫ブランチ（IIB）モデルと呼ばれる自然-獲得免疫系の連成の常微分方程式モデルを構築し、免疫産生がどのようにして慢性的な炎症反応を引き起こすかを実証しました。IIBモデルの状態変数は、病原体の豊富さPi（添え字iは病原体の種類を示す）、好中球N∗、抗炎症性サイトカインCA、炎症性組織損傷Dによる自然免疫系統の炎症反応、ナイーブ細胞Ni、メモリー細胞Mi、エフェクター細胞Eiによる獲得免疫系統の病原体特異的T細胞ダイナミクスを組み込んだものであります。重要なことは、この脆弱性は加齢に伴う細胞機能の低下については何の仮定もなしに現れるということであす。IIBモデルはまた、臨床的に観察されるいくつかの徴候を再現しています。

IIBモデルを用いて、まず単一の感染症イベントに対する免疫系のダイナミクスと定常状態を特徴づけました。IIBモデルの3つの定常状態（健康状態、敗血症死、慢性炎症）を特徴づけ、主要なパラメータへの依存性を探りました。次に、システムは感染履歴を形成する一連の病原体に曝されます（これらの定期的に間隔を置いた病原体との遭遇は、免疫システムの年齢を測定するために使用されます）。このような一連の感染事象は、獲得免疫系統のオーバースペシャリティ化を引き起こし、慢性炎症を誘発します。特に、感染に遭遇する順番は免疫系の結果に強く影響し、慢性炎症の発症を早めたり遅らせたりします。さらに、獲得免疫系の資源配分を病原体クリアランスと炎症抑制のどちらに向けるかを調整することで、免疫コンパートメント間のクロストークが直接操作される可能性があります。このような操作により、慢性炎症の発症の遅れと病原体の迅速なクリアランスとの間のトレードオフが明らかになります。

自然免疫系統と獲得免疫系統の構造を組み込んだIIBモデルを開発し、臨床で観察されている現象と定性的に一致する挙動を示しました。今回の結果に基づいて病原体との遭遇を繰り返すと、免疫系の老化に伴って記憶細胞が過剰に専門化し、ナイーブな細胞が枯渇することを発見しました。このような影響により、時間の経過とともに免疫系は新しい病原体に対して脆弱になり、それに遭遇することで免疫系は不可逆的な慢性炎症状態へと移行していきます。このような免疫系のダイナミクスを数学的モデルで記述することにより、自然免疫応答と適応免疫応答の間のフィードバックが、どのようにして多様な免疫系のコースと結果をもたらすかを実証しました。

スライド

最後に

今回提唱されたモデルは、病原体への繰り返しの暴露が、どのようにして炎症や免疫産生につながる免疫脆弱性を引き起こすのか、そのメカニズムを説明するものであり、免疫クロストークと老化との定量的研究の基礎となるものと考えられます。

おしまいです。

次回の記事までお待ちください。