【文献紹介#19】NPM1のシグナル伝達はTLR4/MD-2を介して媒介される

こんにちはJunonです。

今月公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：TLR4/MD-2 is a receptor for extracellular nucleophosmin 1

著者：Kota Nakatomi, Hikari Ueno, Yuto Ishikawa, Ronny Christiadi Salim, 他

雑誌：Biomed Rep.

論文公開日：2021年2月4日

どんな内容の論文か？

「ヌクレオホスミン1（NPM1）は、主に核に局在し、壊死または損傷した細胞によって受動的に細胞外に放出されるか、または単球およびマクロファージによって分泌されます。細胞外NPM1は、サイトカイン産生を促進することにより、強力な炎症刺激因子として作用することから、NPM1はDAMPSとして作用することが示唆されます。しかしながら、NPM1の受容体は不明です。過去のエビデンスでは、HMGB1やヒストンを含むDAMPSがToll様受容体（ＴＬＲ）と結合する可能性を示唆しています。本研究では、NPM1シグナル伝達がTLR4経路を介して媒介されていることが示されており、TLR4がNPM1受容体であることが示唆されました。TLR4は、細胞内シグナル伝達に必須の骨髄分化蛋白質-2（MD-2）と結合しています。さらに、TLR4 アンタゴニストであるLPS-Rhodobacter sphaeroides（MD-2 アンタゴニスト）と TAK-242（TLR4 シグナル阻害剤）は、分化した THP-1細胞によるNPM1誘導TNF-α産生を有意に阻害し、ERK1/2活性化を抑制しました。また、NPM1はMD-2と直接結合していることも明らかになりました。このように、本研究の結果は、TLR4がNPM1と結合していることを証明するものであり、NPM1の活性を阻害することは、TLR4関連疾患の新たな治療戦略になる可能性があると考えられました。」

背景と結果 

ダメージ関連分子パターン（DAMP）は、敗血症、関節リウマチ（RA）、動脈硬化、脳梗塞、歯周炎などの炎症性疾患と関連しています。一般に、生細胞では、細胞内空間におけるDAMPの存在は生理的に正常であり、細胞周期の進行、DNA構築、遺伝子発現などの細胞維持に関連するプロセスに寄与するため、有害なものではありません。しかしながら、DAMPを含む、損傷を受けた細胞や壊死した細胞から放出されるタンパク質は、危険なほどの炎症性を示し、生きている細胞に細胞毒性を引き起こす可能性があります。DAMPsには、核内タンパク質、HMGB1、ヒストンH3およびH4、ヌクレオホスミン1（NPM1）などの細胞分子が含まれます。DAMPは炎症性疾患の予後に悪影響を及ぼします。その活性は炎症性疾患の患者にとって致命的な影響を及ぼす可能性があるため、DAMPsの制御は必須であります。

ユビキタスに発現するNPM1が新規DAMPであることが示されました。細胞内のNPM1は、リボソームの生合成、遺伝毒性ストレスへの応答、低酸素誘導アポトーシスの抑制を制御しており、NPM1は細胞の維持にも寄与しています。 

NPM1は、損傷または活性化したマウスマクロファージ様RAW264.7細胞から放出されることが示されています。細胞外NPM1は、RAW264.7細胞のERK-1/2 活性化を介して炎症性サイトカインであるTNF-αの産生を誘導し、炎症性サイトカインとして作用するが、キナーゼであるc- JNKとp38 MAPKは誘導しません。

Toll様受容体（TLR）のヒトホモログ10種のうち9種のリガンドがDAMPとして同定されています。TLR4はDAMP受容体として最初に同定され、TLRファミリーの中で最も広範囲に研究されている受容体であります。TLR4 associated with myeloid differentiation protein (MD)-2 (TLR4/MD-2)は、グラム陰性菌の外膜成分であるリポ多糖類(LPS)の受容体です。LPSの作用は、免疫細胞（マクロファージや樹状細胞）だけでなく、内皮細胞でも発現するTLR4/MD-2を介して媒介されます。LPSとは別に、TLR4は、HMGB1、ヒストンH3、ヒストンH4などのDAMPを含む内因性分子によって活性化されます。TLR4/MD-2シグナル伝達経路では、TLR4/MD-2は、別のTLR4/MD-2と二量体化し、特定の細胞内アダプター分子をリクルートして、下流のシグナル伝達経路の活性化を促進します。これらの経路には、MyD88依存性経路およびMyD88非依存性経路があります。両方の経路はNF-κBシグナル伝達を活性化するが、TRIF経路のみがインターフェロン調節因子3によるシグナル伝達を刺激します。これらの経路は、TNF-α、IL-6、IL-8などの炎症性サイトカインの産生を誘導する可能性があります。したがって、TLR4/MD-2リガンドを同定することは、敗血症、癌、RAなどの炎症性疾患を治療するための新しい戦略になるかもしれません。実際、TLR4/MD-2を標的とした分子が開発されており、例えば、MD-2アンタゴニストとしてのLPS-RSや、TLR4の細胞内シグナル伝達阻害剤としてのTAK-242が開発されています。 

TLR4/MD-2を介したNPM1シグナル伝達がERK1/2シグナル伝達経路を活性化していることが示唆されました。また、NPM1はGST-MD-2と結合したが、GSTは検出されなかったことから、NPM1のシグナル伝達はTLR4/MD-2を介して媒介されていることが示唆されました。 

最後に 

本研究は、NPM1受容体がTLR4/MD-2であることを実証した最初の報告であります。損傷した細胞や活性化した細胞から放出されるNPM1は、潜在的に炎症性疾患の影響を悪化させる可能性があります。さらに、NPM1は、敗血症だけでなく、動脈血栓症、RA、動脈硬化症、II型糖尿病などのTLR4関連の炎症性疾患における炎症性細胞の蓄積に寄与する可能性があります。これらの知見は、TLR4とそのシグナル伝達経路の構成要素を標的とすることで、炎症性疾患の新規かつより効果的な治療法の開発に貢献する可能性がありますので研究の発展に期待します。

おしまいです。 

次の記事までお待ちください。