【文献紹介#5】マクロファージの分極に関する数学的解析

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Bifurcation and sensitivity analysis reveal key drivers of multistability in a model of macrophage polarization

著者： Anna S Frank, Kamila Larripa, Hwayeon Ryu, Ryan G Snodgrass, Susanna Röblitz

雑誌：J Theor Biol.

論文公開日：2021年1月21日

どんな内容の論文か？

「数学的解析を用いてマクロファージの各表現型への分極の理解を深めるための研究である。このマクロファージの分極には外部からのシグナル伝達が必要であるが、マクロファージの内在的な経路も同様に重要であることが示された。」

背景と結果

単球は血液中を循環する免疫細胞であり、マクロファージに分化する。マクロファージは、ファゴサイトーシスを介して病原体や損傷を受けた細胞を排除することが出来る免疫細胞です。自然免疫において重要な役割を果たし、抗原提示およびサイトカインシグナル伝達を介して獲得免疫応答を開始するのに役立っています。マクロファージの多様な機能や可塑性にはそれらが受け取る外部シグナルの影響を受けます。例えば、サイトカイン刺激に基づいて、マクロファージは、活性化（例えば、Ｍ１またはＭ２）または非活性化（例えば、Ｍ０）のように異なる表現型に分極します。

M1様マクロファージは古典的にサイトカインであるインターフェロン(IFN)によって、あるいはエンドトキシンによって直接活性化されます。活性化されると、M1様マクロファージはサイトカインを放出し、近くの細胞（癌細胞を含む）の増殖を抑制し、炎症と免疫応答を開始します。

一方、M2様マクロファージは、活性化されたTh2細胞によって分泌されるサイトカインであるインターロイキン(IL)-4および-13によって誘導されます。それらは、炎症を和らげ、組織リモデリングおよび腫瘍の進行を促進する傾向があり、例えば、親血管形成性、免疫抑制、細胞外マトリックスのリモデリング、または転移の促進を介して、組織リモデリングおよび腫瘍の進行を促進します。

混合表現型も存在し、これは、いくつかの（すべてではないが）重要な特徴をM1またはM2様表現型と共有します。混合表現型の存在は、特に腫瘍微小環境において実証されています。

マクロファージの分極はJAK-STATシグナル伝達経路を介して行われます。STATの活性化は、主にリガンド刺激されたサイトカイン受容体によって駆動され、それによってSTATは重要なチロシン残基でリン酸化され、受容体複合体から放出され、受容体複合体は核膜を越えてクロマチンに到達します。そこでは、特定の同族DNA要素と結合し、複雑な遺伝子制御プロセスに関与します。STATリン酸化動態は、マクロファージを含む骨髄系細胞において広範囲に研究されています。サイトカインシグナルによる刺激に続いて、STATのリン酸化、核局在化およびDNA結合が起こります。STAT1とSTAT6の活性化のバランスは、マクロファージの分極および活性を緊密に調節します。

したがって、マクロファージによって発現される表現型は、特異的なSTAT活性化を介して同定されます。M1分極はSTAT1活性と関連し、M2分極はSTAT6活性と関連します。

M1およびM2分極プロセスは動的であり、特定の条件下で反転させることができます。個々のマクロファージは、局所的なシグナル伝達の合図に応答して、その表現型を変化させることができます。これは、腫瘍微小環境において特に顕著であり、腫瘍関連マクロファージにおいて顕在化し、これは、前腫瘍性活性および抗腫瘍性活性の両方を示すことができます。

したがって、マクロファージの分極過程をよりよく理解することは、分極を腫瘍に対して抑制する微小環境に向けて調節するための標的がん治療の開発を導く可能性があります。

今回の数学的モデリングによりマクロファージの運命および表現型への出現には、外部シグナル伝達が必要であり、内在性マクロファージ経路（自己刺激因子および不活性化）も同様に重要であることが示されました。また、以下の点が仮説として挙げられました。

1:サイトカインシグナル伝達レベルに対するSTATの応答時間および感度は、不活化率を変化させることによって変化させることができます。

2:マクロファージがいったん表現型にコミットすると、サイトカインを介したさらなる刺激はマクロファージを変化させません。

3:自己刺激および不活性化の側面に対応する本質的な経路特性は、観察可能なマクロファージの表現型の範囲および変動性を決定します。

4:等しいSTAT活性化レベル（すなわち、STATのリン酸化レベルによって定義される）を有する断続的な表現型が存在します。

これらの仮説は、生物学的実験のために以下の提案がなされます。

(1) IL-4分極マクロファージ（M2表現型）およびIFN刺激マクロファージ（M1表現型）から始めて、それぞれを反対のサイトカインで刺激し、古典的なSTAT6標的遺伝子およびIFN刺激遺伝子（ISG）の遺伝子発現に加えて、STAT1/6リン酸化のその後のレベルを調べることができる。この実験は、細胞を再分極するという点で、一方の刺激が他方の刺激と比較してどの程度支配的であるかを明らかにし得る。もちろん、この実験はサイトカインの濃度に依存するが、リン酸化、核局在、DNA結合のレベルが同等になるような濃度を選択すれば、これは正規化できます。

(2)IL-4とIFNの混合濃度でナイーブなマクロファージを分極し、STAT活性化と標的遺伝子の遺伝子発現の時系列データを収集して、どちらの刺激がより支配的であるかを決定することが出来るかも知れません。

スライド

最後に

マクロファージの確率的な遺伝子発現を解析するための確かな第一歩になりそうですね。

おしまいです。

次の記事までお待ちください。