【文献紹介#13】ヒト血漿中のNAD+/NADH濃度比における性差は年齢に依存する

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典 

タイトル：Sex-related differences in human plasma NAD+/NADH levels depend on age

著者：Luisa Schwarzmann, Rainer Ullrich Pliquett, Andreas Simm, Babett Bartling.

雑誌：Biosci Rep.

論文公開日：2021年1月29日

どんな内容の論文か？ 

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）は、代謝反応の補酵素であり、細胞のシグナル伝達経路における補酵素である。NADの細胞内機能はよく知られているが、細胞外分子としての重要性はあまり知られていない。また、ヒトにおける細胞外NAD濃度や酸化型（NAD+）と還元型（NADH）の比率については、ほとんど知られていない。そこで本研究では、ヒト血漿中の総NAD濃度およびNAD+/NADH比を性別や年齢に応じて解析することを目的とした。血漿中のNAD+とNADHの濃度は、中央値1.34μM(0.44-2.88μM)であり、男女差はなかった。NAD+とNADHの量はほぼ均衡していたが、血漿中のNAD+/NADH比は女性の方が男性よりも高かった（中央値1.33 vs. 1.09、P<0.001）。血漿NAD+/NADH比の性差は年齢の上昇とともに減少した。しかし、総NADおよびNAD+/NADH比の血漿値は、一般的に年齢の上昇に伴って変化しなかった。結論として、ヒト血漿中の総NAD濃度は、同年齢の男性と比較して、成人女性では低い濃度で、NAD+/NADH比が高くなることがわかった。

背景と結論 

補酵素であるニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）は、その酸化型であるNAD+と還元型であるNADHの間で変換し、代謝反応における水素移動を媒介しています。NADHは主に異化反応で生成されるのに対し、NAD+はミトコンドリアの電子伝達系で生成されます。したがって、NAD+/NADHの酸化還元比は細胞の代謝段階を反映していると言われています。ヒトでは、NAD+は、トリプトファンからNAD+を合成するキヌレニン経路、ニコチン酸（ナイアシン）やニコチン酸リボシドからNAD+を合成するPreiss-Handler経路、NAD代謝産物であるニコチンアミドからNAD+を合成するサルベージ経路の3つの経路で生産されます。NAD+前駆体は細胞外から取り込めるため、NAD+前駆体を食事で補給することで細胞内NAD+のバイオアベイラビリティが向上します。さらに、身体運動やカロリー制限は、NAD+/NADHの細胞内酸化還元比をNAD+に向けて変化させます。細胞のNAD+/NADH比は、代謝細胞のステージだけでなく、NAD+の消費と生成のバランスをも反映しています。

過去10年間で、「古い」分子であるNAD+が再び注目されるようになったのは、NAD+を消費するサーチュインが酸化ストレスや炎症に対する有益な効果を通じて長寿に寄与する可能性があるからであります。サルベージ経路の活性が低下していることが、古い組織のNAD+量が低下している理由かもしれません。

ヒト血漿中のNAD濃度

ヒトの血漿中では、NAD+とNADHの量はほぼ均衡していました。総血漿NAD濃度は、男女差なく中央値1.34μM(0.44-2.88μM)でした。対照的に、血漿NAD+/NADHの酸化還元比は、NAD+の値がわずかに高く、NADHの値が低いために、女性の方が男性よりも有意に高かったです。男性または女性の歳と総NAＤまたはNAD+/NADH比の血漿値との間には相関関係はなかったです。

血漿中の酸化型NAD+の濃度は、還元型NADHの濃度よりもやや高かったです。特に若年・中年女性ではNADHよりもNAD+の方が多かったが、年齢が高くなるとNAD+/NADH比の性差は消失しました。

NADHあたりの血漿NAD+の相対量は、男性よりも女性の方が高かったです。血漿中のNAD+/NADH比に間接的に影響を与える理由の一つとして、男性ではCx43ヘミチャネルを介したNAD+の放出が低下し、CD38などのNAD+消費酵素を介したNAD+の代謝が高くなっている可能性が考えられます。この仮説は、特に血漿中のNAD+/NADH比が低い男性では、血漿中の総NAD濃度も低いということからも裏付けられています。また、高齢者では血漿中のNAD+/NADHの性差が消失していることから、NAD+/NADH調節機構は年齢に依存していると考えられます。女性の性ホルモンや閉経前と閉経後の違いが血漿NAD+/NADH比の男女差や加齢に伴う低下に寄与していると考えられます。ホルモンの違いに加えて、NAD+前駆体の食事摂取量の性差や年齢差も血漿中のNAD+/NADH比の違いに寄与しています。

当初、血漿中の総NAD値とNAD+/NADH比には年齢が有意に影響すると仮定していました。この仮定の理由の1つは、年齢が上がるにつれてサルベージ経路の活性が低下し、したがってNAD代謝物からのNAD+の再合成が低下すると考えたからです。もう一つの理由は、加齢がCD38とCx43の組織レベルに及ぼすということです。しかし、ヒトでは、加齢による総NADおよびNAD+/NADH比の血漿中濃度の変化は見られませんでした。この結果は、血漿中のNAD量の背後にあるメカニズムが非常に複雑であることを示唆しています。組織におけるCx43の低下とCD38の上昇は血漿中のNAD量を低下させるかもしれません。それにもかかわらず、加齢に伴う血漿NAD+/NADH比の男女差の減少は、加齢が細胞外NADの調節に一定の影響を与えていることを示唆しています。

最後に

本研究では特定の疾患を持たない健常者において、血漿NADの総NAD濃度とNAD+/NADH酸化還元比について、性と年齢に応じた正常レベルが示されたものでした。血漿中のNAD+/NADH比の男女間の違いは、細胞外NAD+量を調節するメカニズムの性差を示唆していますが、その機構はまだ解明する必要があります。細胞外の役割についても今後の研究で明らかになることが期待されます。 健常者でのビッグデータを蓄積すれば、老化や寿命のマーカーになるかも知れませんね。

おしまいです。 

次の記事までお待ちください。