【文献紹介#31】胎盤のゲノムリスクスコアと神経発達障害との関連

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Placental genomic risk scores and early neurodevelopmental outcomes

著者：Gianluca Ursini, Giovanna Punzi, Benjamin W. Langworthy, 他

雑誌：Proc Natl Acad Sci U S A.

論文公開日：2021年2月16日

どんな内容の論文か？

発達障害に至る初期の経路を追跡することは、予防のために非常に重要である。これまでの研究では、統合失調症のゲノムリスクスコア（GRS）と早期合併症（ELC）との間に相互作用を検出し、ゲノムリスクによって示される障害リスクは、ELCの既往がある場合にはない場合に比べて高くなることを明らかにした。この相互作用は、胎盤で高度に発現している遺伝子を保有する遺伝子座によって特異的に発動された。ここでは、胎盤遺伝子発現座（PlacGRSs）に基づく統合失調症やその他の発達障害のゲノムリスクスコアが、ELCの既往歴のある個体における初期の神経発達転帰と関連しているかどうかを分析した。その結果、統合失調症の胎盤遺伝子発現座（PlacGRSs）は、単胎児および多胎妊娠の子孫では新生児の脳容積と負の関連があり、単胎児では1歳時の認知発達と負の関連があり、認知スコアが他の因子の影響を受けやすくなる2歳時にはあまり強くないことが明らかになった。これらの負の関連は男性でより強く、胎盤遺伝子発現によって分画されたGRSのみで認められ、他の発達障害および形質に対するPlacGRSでは認められなかった。PlacGRSsと脳容積との関係は、統合失調症の成人では胎盤生物学の指標として持続しているが、男性では再び選択的に認められた。統合失調症の胎盤ゲノムリスクが高くなると、ELCの存在下で、特に男性では、初期の脳の成長と機能が変化し、統合失調症に特有の可逆的な神経発達リスクの経路が引き起こされる可能性がある。

背景と結論

脳の発達の正常な軌道からの逸脱を理解することは、病気の予測や予防のために非常に重要なことかも知れない。疫学研究では、妊娠中の合併症や発達のマイルストーンの遅れなどの初期の前兆が一貫して確認されている。多くの発達障害の発生率は男性の方が高い傾向にあり、リスクは典型的に遺伝性が高い。ゲノムワイド関連研究（GWAS）では、ほとんどのリスクがゲノム全体に共通する変異に起因することが示されている。GWASから得られるゲノムリスクスコア（GRS）は、単一の共通変異型の遺伝子型よりも障害の責任をはるかに大きく予測できるが、GRS自体は個人のリスクを予測するのには有用ではない。

以前に、統合失調症のゲノムリスクが疾患感受性を高める環境的背景を早期に特定した。ゲノムリスク（統合失調症GRS、多遺伝子リスクスコアとも呼ばれる）によって説明される統合失調症の発症リスクは、産科合併症（ここでは、妊娠中、分娩時、新生児期の早期合併症、ELCs）の既往歴がある人では、ない人に比べて5倍以上高いことが明らかになった。このような相互作用は、統合失調症と最も有意な関連を持つ遺伝子座から構築されたGRSのみであった。GRS1およびGRS2遺伝子座の遺伝子は、ELCと相互作用しないGWAS遺伝子座の遺伝子（GRS3～10）と比較して、胎盤組織でより高発現であった。これらの遺伝子は、胎盤で発現が上昇し、胎盤内では免疫応答遺伝子の発現と強く相関していた。

統合失調症GRSとELCとの相互作用における胎盤生物学の役割を調べるために、胎盤で高度に発現している遺伝子を調べた結果、PlacGRSのみが統合失調症の症例対照状態でELCと相互作用したのに対し、NonPlacGRSは相互作用しなかったことから、胎盤ストレスに関与する遺伝子がゲノムリスクとELCとの相互作用を促進していることが示唆された。これらの相互作用は特に胎盤遺伝子発現に関連しており、様々な成体および胎児組織/胚細胞、胎児脳を含む他の組織で高度に発現またはエピジェネティックに制御されている遺伝子座をマークするSNPに基づいてGRSsを計算する際には検出されなかった。最後に、統合失調症リスク遺伝子の発現は、女性の胎児に比べて男性の胎盤でより強く濃縮されており、男性の統合失調症発症率の高さに胎盤の役割があることを示唆している。

本研究では統合失調症や他のいくつかの発達障害や形質に対する胎盤ゲノムリスクが、胎盤の病態生理に関連したELCの既往歴を持つ個人における初期の神経発達の転帰と関連しているかどうかを調査した。

年齢、出生体重、および性別は、新生児の全サンプルにおいて、また、別々に、単胎児および多胎妊娠の子孫において、頭蓋内容積（ICV）と有意に相関していた。PlacGRS1は、新生児ICVと負の相関を示した。同様に、ICVはPlacGRS2と負の関係にあった。PlacGRSsとICVとの関係は、単胎児および多胎妊娠の子孫において類似していた。 

次に、統合失調症の胎盤ゲノムリスクと乳児の認知発達との関係をMullen early learning composite standardized scoreを用いて、1歳時（MCS1）と2歳時（MCS2）に評価した。MCS1は親の教育および社会経済状態とは関連していなかったが、全サンプルではICVと正の相関があった。ICVとMCS1との間に正の相関が認められたのは、単身者のみであった。この関係は、多胎妊娠群では非線形のようであり、子宮が共有されている状況では、付加的な要因（胎盤の不平等な共有、双子に特有のELC）が、出生時の脳の大きさと早期認知発達との関係に影響を与える可能性があることを示唆している。 

そこで、一人っ子と多胎妊娠の子孫を対象に、PlacGRSsとMCS1の関係を別々に解析した。一重子において、PlacGRS1およびPlacGRS2は、ICVの条件付けのいずれかで、MCS1と負の相関を示した。このように、統合失調症の胎盤ゲノムリスクが高いことは、1歳時点での認知・神経運動発達のスコアが低いことと対応しており、この関係は単にICVを媒介しているわけではなかった。

MCS2はMCS1と正の相関があり、特に一人子ではICVと正の相関があった。MCS2は、MCS1とは対照的に、社会経済的地位および親の教育とも正の相関があり、関連する遺伝的/エピジェネティックな因子が早期の認知発達を中和することを示唆している。一重子では、PlacGRSsと認知発達スコアとの間の負の関係は、PlacGRS1では名目上は維持されたが、MCS2では減衰し、PlacGRS2ではさらに弱くなっていた。ここでも、これらの負の関連傾向は、NonPlacGRSや有意性の低いGWAS遺伝子座に由来するPlacGRSでは出現しなかった。多胎妊娠の子孫におけるPlacGRSs、NonPlacGRSs、およびMCS2との間には負の関係は認められなかった。

男性ではPlacGRS1とPlacGRS2はICVと有意な相関を示した。一重子では、PlacGRS1およびPlacGRS2は、男性の1歳時（MCS1）のMCSと負の関連を示した。多胎妊娠の子孫では、どちらの性においても有意な関係は認められなかった。PlacGRSsとMCS2との関係を解析したところ、男性でも女性でも差は認められなかった。

自閉症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、知能指数（IQ）、糖尿病、肥満度指数（BMI）、身長、うつ病、双極性障害（BD）など、ELCと関連している他の障害や形質について、PlacGRSsとNonPlacGRSsを計算した。特筆すべきことに、これらの障害のいずれかについてのそれぞれのPlacGRS1およびPlacGRS2の負の有意な関連は、ICVおよびいずれかのMCSとは見出されなかった；また、IQ、BMIおよび身長の表現型のPlacGRSについては、正の有意な関連は検出されなかった。残りのスコア（NonPlacGRS1～10および/またはPlacGRS3～10）については、多重比較を補正しても有意な関連は認められなかった。自閉症やADHDについては、このような関連性の欠如は、少なくとも統合失調症に比べて発見された遺伝子の数がはるかに少ないことが原因の一部であることは否定できないが、一般的には、これらの驚くべき結果は、胎盤の生物学とゲノムリスクとの関連性は、ELCの既往があるにもかかわらず、これらの表現型のいずれにも共有されておらず、我々が観察した一連の関連性は統合失調症に比較的特異的である可能性があることを示唆している。

我々は、単胎児と多胎妊娠の子孫のサンプルにおいて、胎盤ゲノムリスクが新生児ICVと負の関係にあることを発見した。この負の相関は男性でより強く、統合失調症のPlacGRSに特有であり（すなわち、非PlacGRSには存在しない）、GWASで疾患との関連性が最も強い遺伝子座（PlacGRS1と2）に由来する遺伝子座に特有である。これらの臨床的な関連性は、我々が以前に行った胎盤の遺伝子発現との関連性と一致しており、特に男性の統合失調症のゲノムリスクには胎盤の成分が非胎盤の成分と比較して統計的に直交する生物学的特徴があることを示唆している。

最後に

早期合併症の既往歴のある人の神経発達の軌跡を把握し、統合失調症のゲノムリスクスコアから、どの因子が組み合わさって統合失調症を発症するのかを理解することは特定の予防戦略のために有益な情報を与えるだろう。

おしまいです。

次の記事までお待ちください。