【文献紹介#24】COVID-19の重症度に関連した単核食細胞の変化

こんにちはJunonです。

本日公開された研究論文（英語）の中から興味のあったものを一つ紹介します。

出典

タイトル：Major alterations in the mononuclear phagocyte landscape associated with COVID-19 severity

著者：Egle Kvedaraite, Laura Hertwig, Indranil Sinha, Andrea Ponzetta

雑誌：Proc Natl Acad Sci U S A.

論文公開日：2021年2月9日

どんな内容の論文か？

樹状細胞（DC）と単球は、ウイルス感染時の自然免疫応答および獲得免疫応答の重要な役割を果たす。中等度および重度のCOVID-19を有するSARS-CoV-2感染者において、単核食細胞（MNP）に焦点を当てた解析を行った。単球サブセットの中間単球への再分布および循環DCの一般的な減少が感染により観察された。重症化すると、単球性ミエロイド由来のサプレッサー細胞様細胞が出現し、プレDC2の頻度が高くなった。さらに、MNPsおよびその後期前駆体における表現型の変化は、細胞株特異的であり、SARS-CoV-2に対する一般的な反応またはCOVID-19の重症度のいずれかと関連していた。これには、すべての患者で観察されたDC1sにおけるインターフェロンインプリント、および重症患者のプレDCs、DC2s、およびDC3サブセットにおける免疫抑制分子CD200Rの発現低下が含まれていた。本研究は、SARS-CoV-2感染に対するMNP応答の仕組みを提供し、重症COVID-19に関連する単核球貪食細胞障害を解明するものである。

背景と結論

COVID-19の臨床症状は、無症状から生命を脅かす急性呼吸窮迫症候群や多臓器不全まで様々である。致死的な合併症としては、全身の血栓性と高炎症状態を伴う重篤な凝固異常が挙げられる。SARS-CoV-2感染に対する宿主免疫応答およびCOVID-19の病態生理に関する情報は着実に増加しているが、特定の患者がこの疾患の有害な経過をたどる一方で、他の患者は軽度または無症状の症状を呈するだけであるのはなぜかについてはまだ明らかではない。したがって、SARS-CoV-2感染とそれに伴うCOVID-19の免疫学的・炎症学的側面の詳細な解析が急務となっている。

末梢血中の単核食細胞（MNP）は樹状細胞（DC）と単球で構成されており、どちらも自然免疫応答と獲得免疫応答の誘導に中心的な役割を果たしている。MNPは感染症の最前線に位置し、抗原を認識、処理、免疫細胞への提示を行うと同時に、サイトカインを産生し、免疫応答を調節することができる。単球は、その発生時期と専門的な機能によって分類される。単球は感染部位に急速に勧誘され、3つの主要な集団に分けることができる。DCは、従来型DC（cDC）とI型インターフェロン（IFN-）産生形質細胞様DC（pDC）に分けられる。cDCの中でも、cDC1はCD8+T細胞に抗原をクロスプレゼンすることに特化しており、一方、cDC2はヘルパーT細胞応答を開始し、どちらもウイルスクリアランスを成功させるために不可欠である。cDC2sは、機能的に区別されたCD5+ DC2とCD5- DC3サブセットによって明らかなように、より異質な細胞集団である。さらに、pre-DCまたはAS DC(AXL+SIGLEC6+ DCs) と記載されている循環DC前駆体が最近発見された。

MNPは感染症に対する防御において中心的な役割を果たしているが、誤った方向へのMNP応答もまた免疫病理学に寄与している可能性がある。実際、COVID-19の発症における単球、単球由来細胞、およびDCの重要性が明らかになってきている。しかし、発生および表現型の変化、特にCOVID-19におけるDCの系統およびそれらの循環前駆体に関する詳細な理解は不足している。さらに、COVID-19におけるMNPコンパートメントの変化が、ウイルスに対する宿主の反応、重症度、臨床合併症、および最終的な疾患転帰とどのように関連しているかについては、まだ限定的である。

今回の研究結果では、SARS-CoV-2 感染は循環中のcDCs、その前駆細胞、および pDCsの数を減少することが示された。

抗原認識と獲得免疫の制御における中心的な役割、およびCOVID-19患者の肺におけるDCの存在を考えると、循環からのDCの消失は、ウイルス排除を目的とした獲得免疫応答の開始を導き、支援するために組織やリンパ節に流入することに関連していると考えられた。宿主反応の他の特徴としては、DC1におけるc-KITのレベルの低下、単球と同様に、AXL+ DC1およびCD5+ DC2sの拡大、ほとんどのDCサブセットにおけるエクト酵素CD38の発現の増加、およびpDC上のCD45RAの減少が挙げられ、肺組織でも検出されたような活性化を示している可能性があった。

重度のCOVID-19では、DC1を除くすべてのDCサブセットでHLA-DRとCD86のレベルが低下しており、DC1の表現型は成熟状態に影響を受けており、DC2以前の後期前駆細胞の拡大とDC2以前のDCでの幹細胞マーカーc-KITの発現の増加を伴う発生表現型の変化を示した。重度のCOVID-19では、DC1におけるIL-6Rのダウンレギュレーションや、循環前駆細胞を含むcDC2系統における抑制性受容体CD200Rの大幅な減少など、系統特異的なDCの変化が見られた。CD200Rシグナル伝達が、病原性刺激に対する免疫応答を調節し、ミエロイド細胞機能を制御し、前炎症性サイトカイン発現を抑制し、ミエロイド由来細胞によって引き起こされる組織損傷を抑制することが知られていることを考えると、CD200Rレベルの低下は、重症COVID-19の発症に特に関連している。今回の知見は、重症COVID-19では、DC、特にcDC2系統は、発生表現型の変化を伴う未熟な状態にあり、中等症患者に見られるような活性化マーカーCD38のアップレギュレーションを欠き、抑制性受容体CD200Rを喪失しており、重症COVID-19での炎症状態の非効率な調節に寄与している可能性が示唆された。

COVID-19におけるMNP生物学に焦点を当てた我々の研究には、考慮すべき限界がある。第一に、本研究は比較的サンプルサイズが小さいため、転帰や特定の臨床経過を予測するバイオマーカーなどの臨床的変数についてしっかりとした結論を導き出す力に欠けている。しかしながら、本研究は、COVID-19の重症度に関連したMNPシステム内の表現型の変化を解釈するように設計されており、パワーを持っている。また、疾患対照群（例えば、重度の感染症または炎症性疾患を有するCOVID-19以外の患者）を追加することで、得られた結論をさらに強化することができたであろうこともわかっている。このように、COVID-19患者のMNPの変化は、程度の差こそあれ、他の発熱性疾患と共通している可能性がある。最後に、我々はより均質な患者コホートを研究するために、高齢者、進行中の悪性腫瘍を有する患者、入院前に免疫抑制治療を受けていた患者を主に除外したので、今後の大規模な研究では、COVID-19患者のMNP反応に対する年齢と基礎疾患の影響も評価すべきである。

COVID-19における高炎症は、全身性サイトカインレベルの高さと凝固異常および血栓塞栓症の組み合わせによって特徴づけられるが、この研究ではフィブリノーゲンおよびDダイマーレベルの上昇によっても示されている。トロンビンの血液凝固を低下させる補因子であるトロンボモジュリン（CD141）の増加は、抗凝固能を有する可能性があり、中等症と重症の両方でcMonosで、重症のCOVID-19ではiMonosとncMonosで観察された。ウイルススパイク蛋白質受容体として議論された細胞外メタロプロテアーゼ誘導因子CD147の役割はまだ解明されていないが、感染を媒介とした凝固における潜在的な宿主因子でもある。本研究では、iMonosおよびncMonos上のCD147のレベルの上昇はすべての患者の一般的な特徴であったが、pDCs、preDCsおよびpreDC2s上のCD147のレベルの上昇は重度のCOVID-19に特異的であった。COVID-19におけるCD147のアップレギュレーションの原因や、MNPシステムがどのようにして血液凝固異常に関与しているのかはまだ解明されていないが、CD147が血管炎症を促進する血小板-単球相互作用をサポートしていることが以前に示されている。さらに、CD147はTNFとIFN-γの刺激によりアップレギュレートされ、この効果は細菌の刺激により強く増強される。

スライド

最後に

今回の知見は、重症COVID-19では、単球とDCの両方の系統が関与しているミエロイド発生の調節障害を示唆しており、循環中に検出された変化は肺組織で鏡像化されていた。COVID-19の未熟なミエロイド由来細胞がサイトカインストームの持続と消失にどのように寄与しているのか、また、変化したMNPの発達が単球とDCの能力にどのように影響してウイルスクリアランスに寄与しているのかを理解するためには、さらなる研究が必要である。MNP生物学の研究から得られた知識は、正確なMNP宿主応答が必要とされるワクチン開発や、免疫系のウイルスクリアランス能力に影響を与えずにサイトカインストームを制御する治療戦略に役立つものである。

おしまいです。

次の記事までお待ちください。